Neuromodulace v léčbě chronické bolesti

Neuromodulace v léčbě chronické bolesti

MUDr. Marek Hakl

 

Neuromodulace jsou v současné době nejmodernější metodou léčby chronické bolesti. Obecně je za neuromodulační léčbu považována každá léčebná technika, která využívá aplikace účinné látky přímo k nervovým strukturám nebo která využívá ke svému efektu elektrického proudu. V užším slova smyslu jsou k neuromodulacím řazeny pouze implantabilní pumpy (programovatelné i neprogramovatelné) pro subarachnoidální aplikaci léčiv a epidurální nebo periferní neurostimulace pomocí implantovaného stimulátoru. Jako součást neuromodulačních metod bývá někdy označována i pulzní radiofrekvenční léčba.

První písemné zmínky o využití elektrického proudu k tišení bolesti byly objeveny na stěnách hrobky v Egyptě (2750 př.n.l.). K tlumení bolesti se využívalo elektrických ryb Malopterus electricus, systematickou léčbu živočišnou elektroanalgezií popsal Scriborinus Largus v práci Copositiones mediace na počátku 1. tisíciletí. V dalším rozvoji léčby elektrickým proudem sehrála významnou roli publikace anglického lékaře Johna Westlaye s názvem The Desideratum. V 19 století Jacques Arsene d´Arsonval objevil analgetické účinky vysokofrekvenčního proudu (Kozák 2006).  Moderní neurostimulační léčba vychází ze základního konceptu vrátkové teorie léčby bolesti formulované v roce 1965 Melzackem a

Wallem. Vznik této teorie podnítil v roce 1967 studie s nízkoproudou stimulací periferních nervů  Wallem a Sweetem a první epidurální neurostimulaci Shealym. První popsaná periferní neurostimulace pomocí implantovaných elektrod byla v roce 1996 Hassenbuschem (Hassenbusch et al. 1996). Dalším významným krokem byl průkaz dosažení dobrého analgetického účinku stimulací kortikálních motorických oblastí elektrickým proudem u pacientů s farmakorezistentní neuropatickou bolestí (Tsubokawa 1990). V současné době se odhaduje, že na celém světě se ročně implantuje přibližně 16 000 spinálních neurostimulačních zařízení.

Historie subarachnoidální aplikace léků je výrazně kratší. První aplikace léčiva do subarachnoidálního prostoru proběhla v roce 1901 (Katz), první epidurální anestézie byla provedena v roce 1921,  první aplikace opioidů až v roce 1981 po objevení opioidních receptorů.

V České republice se historie léčby bolesti neuromodulačními metodami datuje od roku 2000, kdy bylo nařízením vlády ustanoveno 6 implantační center a vytvořena indikační komise tvořená zástupci center, zdravotních pojišťoven, ministerstva zdravotnictví a odborných společností. Byl stanoven maximální limit 60 implantací pro celou republiku. Tento limit však žádný rok vzhledem k omezeným finančním prostředkům nebyl vyčerpán, bohužel naopak v důsledku změny úhradového systému dochází k výraznému ročnímu poklesu počtu implantovaných zařízení. Do konce letošního roku proběhnou na půdě zdravotních pojišťoven další jednání, která v podstatě rozhodnou o dalším osudu neuromodulací v České republice.   

Neurostimulace

Předpokládá se, že princip účinku míšní stimulace (SCS) spočívá ve zvýšeném uvolňování tlumivých látek (endorfiny, enkefaliny a dynorfiny). Výrazný podíl na výsledném efektu mají segmentální míšní mechanizmy. V důsledku hypersenzitizace tzv. mlčících (silent) neuronů se aktivizují nocicepční dráhy, které reagují na dříve nebolestivé podněty. SCS má schopnost částečně tyto patologické změny tlumit. Důležitou roli sehrává pravděpodobně i aktivizace GABAergního a adenozinového systému i vrátkové obranné mechanizmy. Při stimulaci mozkové kůry hraje klíčovou roli ovlivnění bolesti v oblasti talamu, kde je soustředěno až 90% všech GABAA receptorů. Dle některých hypotéz dochází k ovlivnění bolesti prostřednictvím somatosenzorických talamických jader ze kterých je stimulována somatosenzorická mozková kůra (gyrus postcentralis) (Kozák 2006).

Nejrozšířenější neurostimulační metodou je SCS (Spinal Cord Stimulation). Vlastní implantace elektrody je prováděna perkutání cestou v lokální anestézii, většinou u pacienta v sedící pozici. Orientační uložení elektrody se provádí pod RTG kontrolou, vlastní přesné uložení elektrod se orientuje podle lokalizace parestézií po napojení elektrody na zevní stimulátor. Cílem je dosažení překrytí oblasti s parestéziemi s oblastí bolestivou. V optimálním případě je veškerá bolest nahrazena pocitem jemného brnění. Po vypnutí stimulace by měl velmi individuální dobu pokračovat tzv. paměťový efekt, kdy pacient nevnímá ani parestézie a ani bolest. První fáze operace spočívá tedy v implantaci a správném uložení elektrod. V průběhu testovacího období je pacient napojen na zevní stimulátor, jsou hledány optimální parametry stimulace, sledován analgetický účinek a případné nežádoucí projevy stimulace. Nastavené parametry se pohybují v rozmezí: frekvence 50 – 120 Hz (obvykle 60-100 Hz), amplituda 2-6 voltů. Doba stimulace a následný paměťový efekt jsou velmi individuální, vzhledem k vysoké spotřebě elektrické energie a výraznému snížení životnosti neurostimulátoru se nedoporučuje nepřetržitá stimulace. Při ústupu bolesti alespoň o 50% se přistupuje k druhé fázi operace, kdy je implantován neurostimulátor a připojen na stávající elektrody. První nastavení parametrů odpovídá optimu z testovacího období. Díky telemetrickému ovládání neurostimulátoru lze parametry kdykoliv změnit, tuto možnost má i pacient díky pacientskému ovladači. Na neurostimulátoru lze nastavit hranice pacientem ovládaných parametrů. Životnost neuromodulačních zařízení je od pěti roků výše, poslední dobou se objevují i zařízení s možností perkutánního dobíjení nebo tzv. indukční zařízení, kdy zdroj energie je v pásku pacienta a neurostimulátor indukčním principem tento proud využívá.

Cena neurostimulačních zařízení začíná na částce 250 000 Kč.

Epidurální stimulace je vhodná na bolest neuropatickou a ischemickou. Mezi nejčastější diagnózy patří: Farmakorezistentní angina pectoris, ischemická choroba dolních končetin, kořenové poškození po operacích páteře, neuropatická bolest v důsledku periferního nervového poškození, komplexní regionální bolestivý syndrom, diabetická polyneuropatie, postherpetická neuralgie, postamputační bolestivé syndromy, plexopatie a další.

Výrazně méně rozšířená je stimulace motorické- kůry, která i ve světě je soustředěna do vysoce specializovaných center (Simpson 2006).

Neurostimulace jsou metodou vhodnou k léčbě neuropatické bolesti. Výhodou je, že pacient není zatěžován jakoukoliv chemickou látkou, veškeré změny jsou plně reverzibilní, ve srovnání s programovatelnými pumpami je i výrazně menší frekvence kontrol u lékaře. U dobře indikovaných pacientů můžeme dosáhnou extrémně dobrých výsledků, výjimkou není pokles VAS (Vizuální analogová škála 0-10) z 8-10 na 0-2. Takto dobrého účinku většinou jinou léčebnou metodou nejsme schopni dosáhnout.

Implantabilní systémy pro intraspinální podávání léků

Volný průnik látek charakteru neurotransmiterů nebo neuromodulátorů do centrálního nervového systému je omezen hematoencefalickou bariérou.

Implantace systémů k intraspinálnímu podávání léků (implantable drug delivery systems – IDDS) je indikována u některých typů závažných chronických bolestí či závažných forem centrálních spastických syndromů.

V současné době jsou k dispozici dva základní druhy implantabilních pum – programovatelné a neprogramovatelné. Výhoda neprogramovatelných pump spočívá především v nízké pořizovací ceně (130-150 tisíc korun) a jejich „neomezené“ životnosti. Pohon těchto pump je zabezpečován mechanickou energií stlačeného plynu či pružiny, energie je tedy do systému vždy nově vložena s každým plněním. Nevýhodou je především omezená možnost změny celkové dávky léků. Tuto změnu lze provést pouze změnou koncentrace látky, která je ve většině případů neměnná (bacofen) či omezená (morfin). Cena programovatelné pumpy je výrazně vyšší (450 tisíc korun), životnost je omezena akumulátorem elektrické energie (přibližně 5 let), pumpa však umožňuje změnu konstantního průtoku, přidání bolusové dávky a změnu dávkovacího schématu v průběhu dne.

V roce 2000 byla v Journal of Pain and Symptom Management publikována doporučení pro intratékální podávání léků (Bennet 2000). Odborníci se dohodli na rozdělení látek do 4 skupin podle faktů medicíny založené na důkazech (EBM).

Lék první volby - morfin

Základním preparátem pro dlouhodobé intratékální infúzní podávání je morfin. Použití tohoto preparátu je dokumentováno v rozsáhlé literatuře a má za sebou historii více než dvacetiletou.

Denní dávka morfinu intratékálně se podle literárních údajů pohybuje mezi 1 a 25 mg. Názor panelu odborníků je takový, že obvyklá dávka i.t. morfinu by měla být 0,2 až 20 mg za den, při průměrné počáteční dávce 0,5 mg za den a průměrné maximální dávce do 21 mg za den. Vzhledem k tomu, že objem většiny pump je 18-20 ml a obvyklá maximální koncentrace morfinu je 50 mg/ml, pohybuje se maximální celková dávka v pumpě mezi 900 a 1000 mg. Většinou však pumpu plníme po vypotřebování 16-17 ml, což znamená, že při spotřebě 20 mg morfinu za den bychom pumpu plnili přibližně každých 42 dní, tedy každých 6 týdnů. Pokud by se perioda plnění zkracovala, znamenalo by to zvýšení rizika infekce. Z pohledu současného stavu v České republice je situace modifikována resp. komplikována tím, že u nás zatím není dostupný hromadně vyráběný preparát i.t. morfinu, takže pumpy plníme morfinem vyráběným magistraliter. V lékárnách se přitom daří vyrobit morfin do koncentrace 20 mg/ml. Naštěstí u pacientů s implantovanými pumpami v ČR je situace zatím taková, že průměrná spotřeba morfinu za den je přibližně 5,5 mg, maximální dávka v ojedinělých případech 20 mg/24 hod (Ševčík 2003).

Při vysokých dávkách morfinu, zejména nad 20 mg i.t. za 24 hodiny, se zvyšuje pravděpodobnost výskytu paradoxní hyperalgezie a dalších méně obvyklých nežádoucích účinků. V takové situaci se doporučuje modifikace léčebné strategie. Většina pacientů však potřebuje dlouhodobě výrazně nižší dávky morfinu, takže pumpy lze plnit morfinem o koncentraci zpravidla 10-25 mg/ml. Je vhodné, aby se intervaly plnění pumpy pohybovaly mezi 6 týdny a 3 měsíci. Tomu je potřebné přizpůsobit koncentraci morfinu. Materiál pump toleruje dobře koncentraci morfinu až do 50 mg/ml (Bennet 2000).

V poslední době se objevují zprávy, že dlouhodobé intratékální podávání morfinu, případně i jiných opioidů, může být příčinou tvorby místní zánětlivé reakce s tvorbou granulomu. Odhaduje se, že u lidí by mohl granulom vznikat při dávkách nad 35 mg/den (Yaksh 2002). Je pravděpodobné, že při vzniku granulomu hraje roli výše dávky a koncentrace opioidu. Doporučuje se podávání co nejmenších možných dávek a koncentrací intratékálních opioidů (Hassenbuch 2002).

Opatření druhé volby

Pokud samotný morfin neposkytuje dostatečnou analgezii, je nutné i.t. léčbu doplnit nebo změnit. Mezi přijatelná řešení druhé linie patří kombinace morfinu s bupivakainem (a zřejmě i levobupivakainem), kombinace morfinu s alfa-2 agonistou klonidinem, případně použití jiného opioidu, konkrétně hydromorfonu. Zatímco první tři látky jsou u nás k dispozici, byť i.t. podávání klonidinu je indikací „off label“, hydromorfon u nás není v současnosti dostupný vůbec. Empirické údaje pro podporu každé z alternativ jsou omezené, takže nelze dobře preferovat jednu modifikaci před druhou. Ještě méně je údajů o případné kombinaci jiného místního anestetika nebo alfa-2 agonisty s morfinem. (Levo)bupivakain a klonidin bývají zvažovány zejména v situacích, kdy je součástí bolestivého syndromu neuropatická komponenta. Při dostatečné analgezii, ale nepřijatelných nežádoucích účincích (např. nauzea, otoky nohou), lze zkusit jiný opioid.

Použití samotného bupivakainu nebo klonidinu by mohlo být zvažováno jen ve velmi vzácné situaci, kdy je extrémně vysoká citlivost k projevům opioidních nežádoucích účinků.

Pro uvedené kombinace jsou v literatuře uváděna velmi různá dávkovací schémata. Doporučuje se počáteční dávka 0,5 mg morfinu/den s bupivakainem nebo klonidinem. Podobně jako při jiných kombinacích, dávku lze titrovat již v průběhu předimplantační testovací periody, nebo následovně v průběhu vlastní léčby. Typická počáteční dávka bupivakainu se pohybuje mezi 2-3 mg za den, maximální denní dávka bývá obvykle 25 mg/den. Dávkování klonidinu se pohybuje mezi 50-800 mikrog./den. Po přidání bupivakainu nebo klonidinu k morfinu se zpravidla doporučuje snížit poněkud dávku opioidu (Bennet 2000).

Kombinace preparátů jsou navrhovány pro tyto předpokládané výhody:

  • zlepšení analgetického účinku
  • omezení vedlejších účinků
  • omezení rozvoje opioidní tolerance.

Pokud by byl používán hydromorfon, je nutné vyjít z ekvivalentních dávek vůči morfinu. Obvyklá počáteční dávka hydromorfonu je 0,3 mg/den, maximální dávka při dlouhodobém podávání bývá přibližně 12 mg/den. Hydromorfon se lépe rozpouští, proto jej lze používat ve vyšších koncentracích. Podobně jako u morfinu se rovněž při použití hydromorfonu může vyskytnout paradoxní hyperalgezie. V takovém případě je vhodné zvážit alternativní léčebnou strategii (Bennet 2000).

Opatření třetí volby

Pokud není účinné ani opatření druhé linie, lze vyzkoušet jiný způsob léčby z této kategorie, nebo přejít na další stupeň – kombinaci morfinu, bupivakainu a klonidinu, nebo změnu za syntetický opioid (fentanyl nebo sufentanil), nebo kombinaci alternativního opioidu (hydromorfonu, případně fentanylu či sufentanilu) s bupivakainem nebo klonidinem. Údajů o dlouhodobém efektu těchto kombinací je však méně, přesto se zřejmě jedná o racionální přístupy, které mohou zlepšit stonání nemocných nereagujících na předchozí léčbu. Kombinace morfin-bupivakain-klonidin se používá poměrně často, a publikované údaje hovoří o stabilitě této kombinace. Tato strategie je často testována pro refrakterní neuropatickou bolest. Na druhé straně použití alternativního opioidu bývá indikováno tam, kde opioidní nežádoucí účinky převýšily přínos analgeticky účinného opioidu.

Intratékální dávky podstatně lipofilnějších opioidů fentanylu a sufentanilu mohou být velmi různé. Podobně jako u hydromorfonu, je i u těchto látek rozpustnost v nosném roztoku taková, že umožňuje málo časté doplňování pumpy. V souvislosti s jejich použitím nebyla konstatována hyperalgezie, nicméně v souvislosti s celotělovou redistribucí lipofilních látek je pravděpodobnost systémové opioidní toxicity větší (Bennet 2000).

Opatření čtvrté volby

Selže-li jedno z opatření třetí volby, lze použít jinou variantu téže kategorie. Pouze ve velmi výjimečných situacích může zkušený klinik uvažovat o dalších možnostech, jejichž dlouhodobá účinnost a bezpečnost není dořešena. Takovýto přístup je nezbytné velmi podrobně prodiskutovat s nemocným.

Do první skupiny preparátů čtvrté volby zařadil panel odborníků petidin, metadon, ropivakain, neostigmin. Snad i droperidol by mohl být přiřazen k této kategorii (Bennet 2000). V posledních letech přibylo zejména prací o intratékálním ropivakainu, u všech uvedených látek však platí konstatování o indikaci „off label“. Intratékální neostigmin vede u dobrovolníků k nauzei, zvracení a slabosti dolních končetin v dávkách nad 50 mikrog., při dávkách nad 200 mikrog. se zvyšuje krevní tlak a puls. Jeho potenciál by se snad mohl uplatnit při kombinaci s jinými analgetickými substancemi (Cousins 2002).

Do druhé skupiny patří baklofen. Hovoříme o něm na jiném místě (viz níže) v souvislosti s i.t. podáváním u těžké spasticity. Jeho použití pro tuto indikaci je podpořeno řadou prací, a je oficiálně povoleno po řadu let. Občas se objevují zprávy o tom, že baklofen může mít i analgetický účinek, zejména u bolestivé spasticity, ale o širším analgetickém působení chybí důkazy.

Do třetí skupiny lze zařadit léky, u nichž nejsou definitivně rozřešeny spory týkající se bezpečnosti podávání – tetrakain, midazolam, antagonisté NMDA receptorů typu ketaminu, dextrometorfanu. Použití těchto látek by mělo být rezervováno pro extrémní případy nebo v souvislosti s výzkumem. U tetrakainu i midazolamu se objevily zprávy o možné neurotoxicitě na míšní úrovni. Přitom midazolam byl použit v řadě případů jak pro epidurální, tak pro krátkodobé intratékální podání. Jednorázová intratékální dávka midazolamu může navodit déletrvající analgezii (Serrao 1992). Existují zprávy o účinnosti i.t. midazolamu s klonidinem u chronické neonkologické i onkologické bolesti. V současnosti však není k dispozici přípravek midazolamu s povolením pro i.t. podávání. Mj. jsou problémy s přídatnými látkami, které roztoky midazolamu obsahují, a koncentrace midazolamu je pro použití v implantovaných pumpách poměrně nízká (Cousins 2002).

Podle studií na zvířatech mohou antagonisté NMDA receptorů poškodit míchu. Intraspinální ketamin má nežádoucí účinky závislé na dávce. Ve studii u nádorové bolesti byl podáván ketamin 0,2 mg/kg epidurálně v bolusové dávce spolu s dvěma denními epidurálními dávkami morfinu. Kombinace morfin-ketamin vedla k lepší analgezii ve srovnání s kontrolní skupinou léčenou samotným morfinem. Ve studii s intratékálním ketaminem a morfinem u onkologické bolesti vedlo přidání ketaminu k rychlé titraci k nižší účinné dávce morfinu a došlo ke snížení potřeby analgetik pro průlomovou bolest (Yang 1996).

Před vlastní implantací pumpy je důležité provedení předimplantačního testu. Jeho cílem je zjistit, do jaké míry je bolesti ovlivnitelná zvolenou metodou, určit přibližnou dávku léčiva a monitorovat výskyt nežádoucích účinků. Jako pozitivní se vyhodnocuje test při alespoň 50% úlevě od bolesti. Pro test před implantací pumpy používáme subarachnoidální katetr Spinocath napojený na zevní PCA pumpu nebo v rámci dlouhodobého testu v případě morfinu i implantovaný subarachnoidální port.

Závěr:

Přestože neuromodulace jsou vrcholnou technikou v oblasti léčby bolesti, v žádném případě se nejedná o metodu všespásnou. Stejně důležité jako pečlivé technické provedení výkonu je důkladný výběr vhodného pacienta. Z vlastní praxe se nám velmi osvědčilo dbát doporučení předimplantačních vyšetření specializovaným psychologem, nepodceňovat výsledky testovacího období a zejména dobře poučit pacienta o reálných možnostech této léčby. Pouze u vhodně vybraného pacienta můžeme dosáhnout dobrého a dlouhodobého terapeutického efektu a vyvarujeme se zklamání jak na straně pacienta, tak na straně zdravotní pojišťovny ze zbytečně vynaložených finančních prostředků.

 

Literatura:

  1. J. Kozák, I. Vrba, V. Masopust, R. Rokyta. Neuromodulace v léčbě chronické bolesti. In Bolest, Tigis, Praha 2006.
  2. S. J. Hassenbusch, M. Standton Nicka, D. Schopna. Long term results of peripherial nerve stimulation for reflex symphatetic dystrophy. Journal of neurosurgery 84:415-423.
  3. T. Tsubokawa, Y. Katayama, T. Yamamoto. Motor cortex stimulation for control of thalamic pain.  6th Word Congress of Pain, Adelaine. Abstracts,  Pain 491.
  4. B. A. Simpson, A. Bjorn. Spinal cord and brain stimulation. In: Wall and melzack ´s Textbook OF Pain, 5th Edition. Churchil Livingstone, London 2006.
  5. Ševčík P, Hakl M, Vrba I, Houdek M, Kozák J, Haklová O, Dadák L. Míšní neuromodulace v České republice – kam jsme došli v roce 2003 ? Sborník vyžádaných přednášek 10. kongresu ČSARIM ČLS JEP, ČSARIM 2003:44-46.
  6. Bennett G, Burchiel K, Buchser E et al. Clinical guidelines for intraspinal infusion: report of an expert panel. Journal of Pain and Symptom Management 2000;20:S37-S43.
  7. Yaksh TL, Hassenbusch S, Burchiel K et al. Inflammatory masses associated with intrathecal drug infusion: a review of preclinical evidence and human data. Pain Medicine 2002 (4);3.
  8. Hassenbusch SJ, Burchiel K, Coffey RJ et al. Management of intrathecal catheter-tip inflammatory masses: a consensus statement. Pain Medicine 2002 (4);3.
  9. Cousins MJ, Walker SM, Goudas LC, Carr DB. Spinal opioid and non-opioid drugs. IARS Review Course Lectures 2002:38-44.
  10. Serrao JM, Marks RL, Morley SJ, Goodchild CS. Intrathecal midazolam for the treatment of chronic mechanical low back pain: a controlled comparison with epidural steroid in a pilot study. Pain 1992;48:5-12.
  11. Yang CY, Wong CS, Chang JY, Ho ST. Intrathecal ketamine reduces morphine requirements in patients with terminal cancer pain. Can J Anaesth 1996;43:379-383.

 

 

Zajímají Vás články se zdravotní tematikou nejen z oblasti léčby bolesti?